U najvećem postotku slučajeva sindrom Down je slučajan događaj. Jedino u slučaju da je jedan od roditelja identificiran kao nositelj Robertsonove translokacije koja uključuje 21. kromosom (što se javlja u 3-4 % slučajeva), sindrom Down je naslijedan poremećaj. U obiteljima u kojima je bilo djece sa sindromom Down, vjerojatnost ponovnog javljanja je 1:100.

Ljudi obično ne očekuju da dijete ima sindrom Down. On se ne javlja često u obitelji. Uvriježeno mišljenje da jedino starije žene mogu dobiti dijete sa sindromom Down nije točno. Svaka žena može dobiti dijete s istim, ali rizik se povećava s godinama; što je žena starija verojatnost da dobije dijete s ovim stanjem je veća.

Na primjer, verojatnost da se dobije dijete sa sindromom Down je 1:1500 (0. 07 %) kod žena s 20 godina; 1:900 (0.1 %) kod žena s 30 godina; dok je kod žena s 40 godina taj omjer 1:100 (1 %).